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一周资讯第90期，年轻虽好，但也不能太放肆！

文 | 鲸鱼

来源 | 医学界内分泌频道

本文提要

年轻小鼠的特定B细胞延缓1型糖尿病发病！

年轻时的BMI是2型糖尿病发病的重要因素！

年轻人TRAb检测对Graves病的价值更大！

一、年轻小鼠的特定B细胞延缓1型糖尿病发病

DOI: 10.1172/jci.insight.99860.

Key Point

美国最近的研究显示，特定免疫B细胞（CD19+IgM+B细胞）可以延缓小鼠模型中1型糖尿病（T1DM）的发病，为开发T1DM的新疗法提供了可能。研究人员将CD19+IgM+B细胞转移到小鼠体内后，能延缓糖尿病的发病。这一保护作用似乎与年龄有关，来自6周龄小鼠的CD19+IgM+B细胞有这一效果，而大于15周龄小鼠的细胞则无效。

Fig1.1 研究发表在JCI Insight

免疫系统在T1DM发病中的作用巨大，有一系列的证据表明T细胞可能是身体里的“内鬼”，让胰岛细胞不能正常地产生胰岛素。不过，免疫系统中的另一个重要成员——B细胞，最近被证明也掺合到了T1DM的发病中，某些特定的B细胞或许能够延缓T1DM的发病。

Fig1.2 仅较为“年轻”的CD19+B细胞才有延缓糖尿病进展的作用

美国贝勒医学院及密歇根大学医学院的研究人员使用了揭示了B细胞对糖尿病小鼠的保护作用，特定亚组的B细胞能够延缓自身免疫性糖尿病的发病，减轻胰岛炎症的破坏作用。研究人员发现，仅有较为“年轻”的小鼠的CD19+B细胞才有这样的效果（p = 0.0002），年龄15周以上小鼠的CD19+B细胞并没有类似的保护作用（p = 0.0976），不同年龄的B细胞间差异显著（p < 0.0001）。令人不得不感叹年轻真好！

Fig1.3 5周和16周龄小鼠的CD19+B细胞表面标志物明显不同

流式细胞术检测发现，不同年龄B细胞之间的差异十分显著。同时，在CD19+B细胞中仅有CD19+IgM+B细胞才有保护作用，CD19+IgM-B细胞同样对于糖尿病无能为力。CD19+IgM+B细胞的这一保护效果与调节性T细胞（Treg）的功能无关，但白细胞介素（interleukin, IL）-10参与了这一过程。

Fig1.4 IL-5刺激的CD19+B细胞移植后（E）胰岛细胞（绿）较糖尿病小鼠（D）明显增加

进一步的研究发现，使用IL-5孵育CD19+B细胞能够促进其产生IL-10，有了这个“助推剂”的帮助，CD19+B细胞也能获得与CD19+IgM+B细胞相似的保护效果，有效地延迟糖尿病的发生（p = 0.0005）。对于全球4.2亿需要终生依赖胰岛素生存的T1DM患者来说，这无疑是一个好消息。

Fig1.5 本文通讯作者 Dr. Massimo Pietropaolo

本文的通讯作者、内分泌学教授 Massimo Pietropaolo指出：“这是首次发现CD19+IgM+B细胞在糖尿病小鼠模型中的调节作用，这一发现将为开辟T1DM治疗的新方法提供无限可能。”

REF

[1] Vonberg AD, Acevedo-Calado M, Cox AR, et al. CD19+IgM+ cells demonstrate enhanced therapeutic efficacy in type 1 diabetes mellitus. JCI Insight. 2018 Dec 6;3(23):e99860. doi: 10.1172/jci.insight.99860. Avaliable at: https://insight.jci.org/articles/view/99860

[2] AAAS. Subtype of immune B cells can delay type 1 diabetes onset in mice. EurekAlert! 2018 Dec 6. Avaliable at: https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-12/bcom-soi120518.php Last assessed on 2018-12-07.

二、年轻时的BMI是2型糖尿病发病的重要因素

DOI: 10.1210/jc.2018-01339.

Key Point

瑞典的研究纳入了3万多名男性的研究发现，儿童期超重和青春期BMI大幅增加与成人2型糖尿病（T2DM）的风险相关。儿童时期超重、青春期恢复正常的男性患T2DM的风险并未显著增加；在青春期开始超重的男性和成年后超重的男性，与从未超重的男性相比，患T2DM的风险显著增加。

Fig2.1 研究发表在JCEM

所谓冬天不减肥，夏天徒伤悲，但胖一点儿可不仅仅是穿不了漂亮衣服那么简单，甚至还会给你带来糖尿病的风险。最近来自瑞典的研究显示，这句话可能要改成“少壮不减肥，老了糖尿病”！肥胖和糖尿病之间的关系难舍难分，预防肥胖是减轻T2DM最重要的手段之一。

Fig2.2 研究纳入了超过3万名男性

这项来自瑞典的研究纳入了36176名出生于1934年~1961年的男性，研究人员分别获取了他们儿童时期（8岁）和成年早期（20岁）时的体重与身高并检索了瑞典国家患者登记处的数据，发现截止2013年12月31日随访结束时共有1777人患上了T2DM，以55.7岁为界分析了早期/晚期糖尿病的发病风险。

Fig2.3 儿童时期BMI与糖尿病风险

研究发现，儿童期超重和青春期BMI大幅增长与成年后T2DM发病风险相关。其中，儿童期超重、但青春期减肥成功的男性，成年后T2DM的风险并未明显增加（早期HR=1.28; 95%CI, 0.89~1.82; 晚期HR=1.35; 95%CI, 0.97~1.87），生动地阐释了什么叫“胖子都是潜力股！”。不过，如果因为年轻就轻易放肆，老了可是要付出代价的！与从未超重的男性相比，青春期超重（早期HR=4.67; 95%CI, 3.90~5.58; 晚期HR=2.85; 95%CI, 2.25~3.61）或成年早期超重（早期HR=4.82; 95%CI, 3.84~6.05; 晚期HR=3.04; 95%CI, 2.27~4.06）的男性其糖尿病风险均显著增加，最多竟达到近5倍！

Fig 2.4 不同体重变化人群的累积糖尿病发病

所谓浪子回头金不换，这句话在预防糖尿病上同样适用——“胖子减肥不得病”！如果在儿童期一不小心胖了一点儿，青春期就得长点儿心，及时悬崖勒马，瘦成一道闪电，就能避免老了为糖尿病所困扰！

REF

Ohlsson C, Bygdell M, Nethander M, et al. (2018). BMI change during puberty is an important determinant of adult type 2 diabetes risk in men. J Clin Endocrinol Metab. 2018 Dec 4. doi: 10.1210/jc.2018-01339. Avaliable at: https://academic.oup.com/jcem/advance-article-abstract/doi/10.1210/jc.2018-01339/5224761

三、年轻人TRAb检测对Graves病的价值更大

DOI: 10.1210/jc.2018-01738.

Key Point

促甲状腺激素受体抗体（TRAbs）与Graves病（弥漫性甲状腺肿，GD）的发病有关。英国的研究最近评估了TRAb与甲状腺激素和GD复发风险的关系。结果发现，TRAb与甲状腺激素非线性相关，较高的TRAbs与较高的复发风险相关，并且这些关联与年龄有关。诊断时的TRAbs对年轻GD患者具有更好的预测价值。

Fig 3.1 研究发表在JCEM

Graves病是一种自身免疫性疾病，以甲状腺毒症、甲状腺肿以及部分患者甲状腺眼病为特征，女性多见并在50岁~60岁时达到发病高峰。TRAbs在GD的发病中占有重要地位，同时也被用作诊断、治疗、检测的重要指标。不过，最近的研究发现TRAbs可能会随着年龄的增长逐渐失灵！

Fig3.2 TRAb和FT4的关系

Fig3.3 TRAb和FT3的关系

英国纽卡斯尔大学（Newcastle University）主持的一项研究在2008年1月至2018年3月纳入了384名平均年龄为48岁的GD患者，其中85.2%为女性，19.3%患有甲状腺眼病。在诊断时测量了她们的TRAb、游离甲状腺素（FT4）、游离三碘甲腺原氨酸（FT3）水平。在抗甲状腺药物（ATD）停用后中位随访12个月，其中19.5%的患者显性甲状腺功能亢进复发。

研究发现，TRAb的水平与甲状腺激素FT3、FT4的水平非线形相关（p < 0.0001），较高的TRAb水平与复发风险相关，TRAb水平每升高1U/L，相应的复发风险将增加5%（HR=1.05; 95%CI, 1.02~1.08; p = 0.001）。TRAb对复发风险的预测在年轻患者中更有价值。17岁~39岁的患者中，TRAb水平每升高1U/L，复发风险会增加13%（HR=1.13; 95%CI, 1.04~1.23; p = 0.005）；40岁~54岁患者中TRAb水平对复发风险依然有预测价值，TRAb水平每升高1U/L，复发风险会增加5%（HR=1.05; 95%CI, 1.01~1.09; p = 0.01）；而在55岁~92岁的患者中，TRAb与复发风险无关（p = 0.7）。

Fig3.4 TRAb对年轻患者复发风险的预测更有价值

研究人员指出，他们将可用的数据延伸至停药后随访24个月，研究结果也能保持一致。不过研究没有细分TRAb为刺激性、抑制性或是中性的情况。作者认为，作为第一项发现年龄对TRAb检测价值影响的研究，其结论有助于为GD的临床决策提供更多依据，但其背后的具体机制也需要进一步探索。

REF

Bano A, Gan E, Addison C, et al. (2018). Age may influence the impact of TRAbs on thyroid function and relapse-risk in patients with Graves' disease. J Clin Endocrinol Metab. 2018 Dec 3. doi: 10.1210/jc.2018-01738. Avaliable at: https://academic.oup.com/jcem/advance-article-abstract/doi/10.1210/jc.2018-01738/5224751

本周值得关注的文章汇总，附原文阅读链接：

[1] Nature Meatbolism：脂肪细胞中HSL和ChREBP之间的相互作用控制胰岛素敏感性

Key point：激素敏感性脂肪酶（HSL）是一种将脂肪转化为脂肪酸并将其释放到血液中的酶。在肥胖患者中，这些脂肪酸引发胰岛素抵抗。最近的研究发现，HSL与负责合成脂肪酸ChREBP的转录因子之间存在相互作用，HSL在与ChREBP结合时会阻断其活性。这可能会成为治疗2型糖尿病的新靶点。

https://www.nature.com/articles/s42255-018-0007-6

https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-12/ind-t2d120518.php

[2] EMBO Reports：敲除促进进食的RCAN1基因或能用来减肥

Key point：增加非颤抖性产热（NST），被认为能对抗肥胖和代谢疾病。最近的研究表明钙调神经磷酸酶1调节剂（RCAN1）涉及激活UCP1在白色脂肪组织中表达，降低ATP产出，转而产生热量。在小鼠中去除RCAN1基因后，即使长期采取高脂肪饮食，也不会增重。这可能为减肥药提供了一个新的靶点。

http://embor.embopress.org/content/early/2018/10/31/embr.201744706

https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-12/fu-gtl120318.php

[3] International Journal of Obesity：甲状旁腺激素诱导人白色脂肪细胞的褐变

Key point：棕色脂肪组织（BAT）或白色脂肪组织褐变的消耗能量有希望对抗代谢疾病。最近的研究使用白色脂肪细胞前体细胞（APC）以用重组PTH刺激后发现，细胞线粒体活性和氧化呼吸能力增加，脂肪细胞中激素敏感性脂肪酶活性和脂解作用增强。这表明PTH是人脂肪细胞褐变的新型因子，人体中甲状旁腺和脂肪组织之间存在未知的内分泌轴。

https://www.nature.com/articles/s41366-018-0266-z

[4] JCI Insight：CD19+IgM+细胞能延缓小鼠1型糖尿病发病

Key point：美国最近的研究显示，部分免疫B细胞（CD19+IgM+B细胞）可以延缓小鼠模型中1型糖尿病的发病，为开发1型糖尿病的新疗法提供了可能。当研究人员将CD19+IgM+B细胞转移到小鼠体内时能延缓糖尿病的发病。这一保护作用似乎是与年龄有关，来自6周龄小鼠的CD19+IgM+B细胞有这一效果，而大于15周龄小鼠的细胞则无效。

https://insight.jci.org/articles/view/99860

https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-12/bcom-soi120518.php

[5] BMJ：基于肠促胰素（incretin）的药物和2型糖尿病患者胆管癌的风险

Key point：基于英国临床实践研究数据链的研究纳入了超过16万名使用DPP-4抑制剂或GLP-1受体激动剂的糖尿病患者，在超过61万人·年的随访中出现了105例胆管癌。结果显示，与使用其他二三线糖尿病药物相比，使用DPP-4i（HR=1.77; 95%CI, 1.04~3.01）或GLP-1RA（HR=1.97; 95%CI, 0.83~4.66）可能与胆管癌风险增加有关。

https://www.bmj.com/content/363/bmj.k4880

[6] Lancet Diabetes & Endocrinology：二甲双胍对超重/肥胖孕妇妊娠结局的影响

Key point：产妇超重/肥胖与妊娠并发症有关。最近澳大利亚的研究评估了在产前饮食和生活方式干预之外，额外接受二甲双胍干预对妊娠结局的影响。结果显示，对于超重/肥胖的孕妇，除了在妊娠10~20周开始的饮食和生活方式建议外，额外给予二甲双胍不会改善妊娠和分娩结果。

https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(18)30310-3/fulltext

https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(18)30337-1/fulltext

http://m.medsci.cn/article/show_article.do?id=35ae1551e039

https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-12/uoa-oin120618.php

[7] Lancet Diabetes & Endocrinology：利拉鲁肽与主要心血管事件的风险降低有关

Key point：北欧的真实世界研究纳入了2.3万名使用利拉鲁肽的患者发现，与DPP-4抑制剂相比，利拉鲁肽的使用与心肌梗死、中风、心血管死亡和任何原因死亡风险的降低相关，相当于每1000名患者在随访3年后减少5例主要心血管事件的发生。亚组分析显示，具有心血管疾病史的患者似乎从利拉鲁肽治疗中获益最多。

https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(18)30320-6/fulltext

https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(18)30340-1/fulltext

https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-12/ki-ddl120518.php

[8] JAMA Intern Med：糖尿病患者成本相关的胰岛素使用不足

Key point：胰岛素对于一些糖尿病患者来说是维持生命的必须，但美国过去十年内胰岛素的价格增加了两倍。最近的调查显示有1/4的糖尿病患者由于费用问题减少了胰岛素的用量，试图延长处方的使用时间。这与血糖控制情况不佳有关，其中1/3的患者并未与医生讨论费用问题。

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2717499

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2717498

https://www.medscape.com/viewarticle/905870

https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-12/yu-oif120318.php

[9] JAMA Pediatr：母亲以二甲双胍 vs 胰岛素治疗妊娠期糖尿病后儿童的长期生长发展

Key point：二甲双胍是治疗妊娠期糖尿病（GDM）的新选择，由于其能够穿过胎盘，人们担心其对胎儿的影响。最近新西兰的研究比较了母亲使用胰岛素或二甲双胍治疗GDM孩子的长期生长发展，发现两者之间的升高体重没有明显差异，儿童长处和困难问卷（SDQ）评分也没有显著差异。

https://jamanetwork.com/journals/jamapediatrics/article-abstract/2716403

[10] Diabetes Care：参与社交活动抵消糖尿病的痴呆风险

Key point：瑞典的研究随访了2650名未患痴呆的老年人10年，共出现246例痴呆及243例糖尿病患者。糖尿病患者的痴呆风险为非糖尿病患者的2.0倍，参与休闲活动或社交较差的患者痴呆风险更可达4.2倍或3.4倍，但积极参与休闲或社交活动的老年人的风险为1.9倍。因此，积极和社会融合的生活方式或能显著抵消糖尿病带来的痴呆风险。

http://care.diabetesjournals.org/content/early/2018/11/30/dc18-1428

  -完-

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